İnsanoğlu türünün devamı için üremenin önemini tarihin ilk dönemlerinden itibaren anlayıp, kısırlığa çareler aramaya başlamıştır. İnfertilite (kısırlık) insanlık tarihi boyunca çeşitli çözüm önerileriyle güncelliğini korumaya devam ederken, günümüzde çok sayıda çifti etkileyen bir sorun olmaya devam etmektedir. Bugün dünyanın çeşitli bölgelerinde değişmekle birlikte, kısırlığa ortalama %15 oranında rastlanmaktadır.

Dünyada in vitro fertilizasyon (IVF) tekniklerinin geliştirilmesine yönelik çalışmaların başladığı dönemde üreme fizyolojisi ve endokrinolojisi de çeşitli araştırmalara konu olmuş ve bu alanlarda çok önemli gelişmeler kaydedilmiştir. Bu bilgilerle birlikte insanda, kısırlık tedavisinde, ovulasyon indüksiyonunda kullanılabilecek ilaçlar geliştirilmiş ve bunların kullanımları için protokoller oluşturulmuştur.

1927 de Zondek ve Aschheim gebe kadınların idrarlarıyla hayvanlarda yumurtalık faaliyetinin artırılması sağlamışken, Gemzell insan hipofizer FSH’sının adet görmeyen kadınlara verildiğinde foliküler büyüme ile birlikte östrojen salınımını da uyardığını göstermiştir.1957 de Donini ve arkadaşları menopozal kadınların idrarlarından gonodotropinleri ayrıştırmayı başarmıştır. Lunenfeld menepoz sonrasındaki kadınların idrarlarından elde edilen gonodotropinlerin biyolojik olarak aktif olduklarını ispatlayıp 1958den itibaren adet görmeye kadınlarda yumurtlamayı uyarmak amacıyla kullanmaya başlamıştır. İlk rekombinant FSH preparatı 1995de ruhsatlandırılmış, 1996da ise rekombinant teknolojisi ile üretimi gerçekleşen r-FSH preparatı piyasaya sürülmüştür. İlk rekombinant LH preparatı 2000 yılında piyasaya sürülmüştür.

IVF TEKNİKLERİNİN GELİŞTİRİLMESİ

Üreme endokrinolojisinde  ulaşılan bilgilerin öncülüğünde, kısırlık tedavisi sadece yumurtlamanın sağlanması ile sınırlı kalmışken, 1978den itibaren yaygınlaşarak kullanılan IVF teknikleri, anovulasyon (yumurtlamanın olmaması) dışındaki kısırlık nedenlerinin de birçoğuna çare olabilmiştir. 1891 de Heape, Fallop tüplerinden elde edilen tavşan embriyolarının diğer tavşanlara transfer edilmesinin ardından sağlıklı yavruların doğabileceğini göstermiştir. Bugün için çok önemli olan bu gelişme taşıyıcı anneliğin olabilirliğini gösteren ilk çalışmadır. 1939da Pincus ve arkadaşları da bugünkü GİFT (gametlerin fallop tüpleri içine transferi) tekniğini tanımlamışlardır. Tüp bebek tekniklerinin geliştirilmesine öncülük eden Robert Edwards kendisine esin kaynağı olan kişinin Pincus olduğunu söylemiştir. Pincus ve arkadaşları kültür ortamında tavşan yumurtalarının 12 saat sonra olgunlaştıklarını göstermişlerdir. Edwards, 2 yıl süren araştırmasının sonunda insan yumurtaları için olgunlaşma süresinin 36 saat olduğuna karar vermiştir. Edwards, kadınlara hCG enjeksiyonundan sonraki 36. saatte yumurtalarıntoplama işleminin yapılabileceği fikrini geliştirmiştir. Bu aşamada Edwards kısırlığa çözüm olabilecek bu projesini birlikte yürütebileceği bir jinekolog arayışına girmiş ve Dr Steptoe ile yolları kesişmiştir. Steptoe ve Edwards yumurtlamanın yapay olarak başlatılmasında  FSH kaynağı olarak saflaştırılmış insan menopozal gonadotropinini tüp bebek uygulamalarında kullanmaya başlamışlardır. FSH ile foliküllerin uyarılmasının ardından hCG enjeksiyonundan sonraki 36. saatte laporoskopik yöntemle yumurtalar toplanmıştır, bu yumurtalardan bir bölümü döllenmiş olarak gelişimlerini sürdürmüştür. Bu gibi gelişmeler araştırmacılarda embriyoların rahim içine yerleştirilerek gebelik elde edilebileceği fikrini uyandırmıştır. Edwards ve Steptoe doğal siklus uygulamaya başladıkları dönemde başvuruda bulunan ikinci hastanın tuba uterinaları yoktur ve toplanan tek bir oositten gelişen embriyonun transferi ile gebelik oluşur. 25.07.1978de Louise Brown’ın doğumu kısırlık tedavisinde yeni bir çığır açmış, Edwards’ın 25 yıllık çalışmasının sonucu dünyadaki milyonlarca çift için umut kaynağı olmuştur. İlk tüp bebek olarak literatüre geçen Louise Brown’ın doğumu tıp dünyasında heyecanla karşılanmış, tüp bebek teknikleri dünyanın birçok yerinde uygulanmaya başlamıştır. Bu tekniklerin Avrupa  ülkelerinde de yaygınlaşmasından sonra Türkiye’de ilk tüp bebek merkezi 1988’de Ege Üniversitesi Tıp Fakültesinde açılmış, 1989da ise ülkemizde ilk tüp bebeğin doğumu gerçekleşmiştir.

IVF de YAŞANAN GELİŞMELER

IVF’e alternatif olarak önerilen yöntemler konusundaki ilk çalışmalar Heape, Pincus sonra da Chang’ın çalışmalarından esinlenerek geliştirilmiştir. Bu araştırmacılar tavşan gametlerinin dış ortamda bir araya getirildikten sonra tuba uterinaya transferi sonrasında döllenmenin gerçekleştiğini elde ettikleri gebelik ve canlı doğumlarla göstermişlerdir. Buradan yola çıkarak GIFT (Gamete Intra Fallopian Transfer- Sperm ve yumurtaların yani gametlerin Fallop tüplerine transferi) ve ZIFT (Zygote Intra Fallopian Transfer-Döllenmiş yumurtanın Fallop tüplerine transferi)gibi teknikler denenip başarılı sonuçlar elde edilebilmiştir. Şiddetli erkek kısırlığı olgularında standart IVF ile döllenmenin %5 gibi çok düşük oranlarda gerçekleşmesi dolayısıyla daha aktif olacağı düşünülen mikromanipülasyon teknikleri geliştirilmiştir. Bu teknikler içinde en başarılı oranlara sahip olan ise ICSI (Intra Cytoplasmic Sperm Injection-Spermin yumurta içine mikroenjeksiyon ile bırakılması)dir. ICSI Brüksel Free Üniversitesinde Palermo tarafından dünyaya tanıtılmış ve IVF teknikleri arasında tartışmasız yerini almıştır. 1992de tanımlandığı günden itibaren kullanılmaya başlanmış ve ülkemizde ilk uygulamalar 1994de gerçekleştirilmiştir. Standart IVF in yetersiz kaldığı şiddetli erkek kısırlığında, ICSI çok kısa bir süre içinde tıkanlık ve tıkanıklığa bağlı olmayan azospermik (spermi olmayan) bireyler için mucizevi bir yöntem olarak tarihe geçmiştir.IVF tedavisinde ilk zamanlar başarı oranları yaklaşık %5lerde iken günümüzde bu oran %60lardadır. Assisted Hatching (Traşlama) ise tüp bebek tedavisinde kullanılan yeni tekniklerden birisidir. Bu teknikte amaç embriyonun dışında bulunan zarın inceltilmesi ile embriyoların rahme tutunma oranını artırmaktır.

IVF uygulamalarında embriyo transferinden sonra artan embriyoların değerlendirilmesi gerekliliği doğmuştur. Memeli embriyolarının dondurulmasına yönelik ilk çalışmalar 1972 yılında başlamıştır. İnsan embriyolarının dondurmaya uygun olduğu ise 1983de gösterilmiştir. Bu gelişme IVF uygulamaları sırasında artan embriyoların değerlendirilmesiyle birlikte hastalara başka denemelerde embriyo transferi şansı verdiği için ekonomik avantaj sağlamış ve sonuçta toplam gebelik oranını artırmıştır. Oosit dondurma cerrahi girişimler sonrası kemoterapi veya radyoterapi görecek genç hastaların ilerde yaşayacağı kısırlık problemini çözmek amacıyla uygulama alanına girmiştir. Yumurtalık dokularının dondurularak saklanması ve daha sonra nakledilmesi konusunda yapılan çalışmalar ise tüp bebekteki yeniliklerden bir diğeridir. Bir diğer yenilik olan PGT (Embriyoların rahme tutunmasından önce yapılan Genetik Tanı) ise, IVF ile elde edilen embriyolardan biyopsi ile alınan hücrelerin genetik analizinin yapılarak normal olduğu saptanan embriyoların transferini amaçlar. IVF uygulamalarında özellikle ovaryan hiperstimülasyon (Yumurtalıkların aşırı uyarılması,OHSS) riski olan hastalarda kullanılabilecek bir yöntem olarak tanıtılan in vitro maturasyon (yumurtaların dışarıda olgunlaştırılması) teknikleri ise ekonomik olması ve hasta rahatlığı gibi avantajları nedeniyle tercih edilmektedir.

IVF’de günümüzde en çok üzerinde çalışılan konulardan bir diğeri ise kısırlık tedavisinde kök hücre kullanımı ile ilgili çalışmalardır. Kısırlık tedavisinde kök hücre kullanımı iki açıdan önem taşımaktadır. Bunlardan ilki, yetişkin kök hücrelerden gamet denilen yumurta ve sperm hücrelerinin eldesidir. İkincisi ise rahim iç duvarının onarılması veya desteklenmesidir. Erkeklerde de sperm elde edilemeyen olgularda erkeğin kendi vücut hücresini kullanarak aynı genetik yapıyı taşıyan spermlerin elde edilmesidir. Kök hücre ile ilgili bu çalışmalarla birlikte kimi toplumlarda etik tartışmalara yol açabilen yumurta ve sperm bağışı gibi, başkasından gamet hücresi alarak gebelik elde etme gibi yöntemlerin de tamamen ortadan kalkmasa da sona ermesi beklenebilir. Mayıs 2003 tarihinde embriyonik kök hücrelerden insan yumurta hücresi üretildiği yolunda çalışmalar bildirilmiştir. Benzer şekilde kök hücrelerden sperm elde edilmesi yolunda ilk çalışmalar olumlu sonuçlar vermektedir. Günümüzde sperm öncü hücrelerinin kullanılması yoluyla embriyo elde edilebilmesine rağmen gebelik oranları çok düşüktür.